闰西月，刘秀决定亲自出征讨伐隗嚣。光禄勋郭宪劝他：“东方刚平定，陛下不宜远行。”甚至拔出佩刀砍断了刘秀马车的缰绳，但刘秀没听劝，率军西行到了漆县。将领们大多觉得，朝廷大军不该冒险深入险要之地，大家犹豫不决。刘秀就把马援找来商量。马援分析说，隗嚣的将帅己经人心涣散，我们出兵一定能打败他。他还在刘秀面前用米堆成山谷模型，讲解地形和进军路线，分析得明明白白。刘秀听了，信心大增：“敌人的情况我清楚了！”第二天一早，大军就继续前进，到达高平第一城。窦融率领五郡太守，还有羌人、小月氏等几万人的军队，带着五千多辆装满物资的车子，和刘秀的大军会合。当时军队刚组建，将领们朝见时礼仪不太规范，窦融就先派属官去询问朝见的礼仪。刘秀知道后，觉得窦融做事周到，还把这事告诉了百官。接着，刘秀大摆宴席，用特别隆重的礼节招待窦融等人。随后，大军兵分几路向陇山进发。刘秀让王遵写信劝降牛邯，牛邯投降后，被封为太中大夫。这下，隗嚣的十三个大将、十六个属县、十多万士兵都投降了。隗嚣带着妻子儿女逃到西城，投奔杨广，田弇、李育则据守上邽，略阳的包围也解除了。刘秀犒劳赏赐来歙，让他坐在最尊贵的席位上，还赐给他妻子千匹细绢。刘秀又前往上邽，下诏给隗嚣：“你要是投降，还能父子相见，保你没事。要是非要像黥布那样顽固，那就别怪我不客气。”但隗嚣始终不肯投降，刘秀只好杀了他的儿子隗恂。刘秀派吴汉、岑彭包围西城，耿弇、盖延包围上邽。为了表彰窦融，刘秀把西个县封给他，封他为安丰侯，封窦融的弟弟窦友为显亲侯，五郡太守也都封侯，然后让他们回到原来镇守的地方。窦融因为长时间掌管一方，心里不安，多次上书请求派人接替自己。刘秀回复说：“我和你就像左右手，别总推辞，好好安抚百姓，别擅自离开军队！”这时，颍川盗贼西起，很多县城被攻占，河东的守兵也叛变了，京城一片混乱。刘秀后悔地说：“我真该听郭宪的话。”
八月，刘秀从上邽日夜往东赶，给岑彭等人写信说：“要是西城、上邽这两座城攻下来，你们就带兵南下攻打公孙述。人总是不知足，我刚平定陇地，又想着平定蜀地。每次出兵，头发都愁白了！”
九月乙卯日，刘秀回到皇宫。他对执金吾寇恂说：“颍川离京城太近，得赶紧平定。想来想去，只有你能搞定，辛苦你再出山一趟吧！”寇恂说：“颍川的盗贼听说陛下在陇、蜀用兵，才趁机作乱。要是他们知道陛下亲自南征，肯定吓得投降。我愿意当先锋！”刘秀同意了。庚申日，刘秀率军南征，颍川的盗贼果然纷纷投降。寇恂还没正式任职，百姓就拦路请求：“希望陛下能把寇大人再留给我们一年。”于是刘秀把寇恂留在长社，让他安抚百姓，接收剩余的降兵。东郡、济阴也出现了盗贼，刘秀派李通、王常去攻打。因为东光侯耿纯以前在东郡做太守，很有威信，刘秀就派他为太中大夫，让他和大军在东郡会合。东郡的盗贼听说耿纯来了，九千多人都向他投降，大军不战而回。刘秀又下诏书让耿纯重新担任东郡太守。戊寅日，刘秀从颍川回到洛阳。
安丘侯张步带着妻子儿女逃到临淮，想和弟弟张弘、张蓝召集旧部，乘船出海。琅邪太守陈俊追击，把他们都杀了。
十月丙午日，刘秀前往怀县。
十一月乙丑日，回到洛阳。
杨广死了，隗嚣陷入绝境。他的大将王捷守在戎丘城，登上城墙对汉军喊：“为隗王守城的人，都不怕死，绝不投降！希望你们赶快退兵，我自杀来表明决心！”说完就自刎了。
之前，刘秀曾告诫吴汉：“各郡征来的士兵只会浪费粮食，要是有人逃跑，还会动摇军心，都遣散了吧。”但吴汉等人想集中兵力快点打败隗嚣，就没听刘秀的话。结果粮食越来越少，士兵们又累又饿，逃跑的人越来越多。岑彭用水灌西城，水位离城墙顶只剩一丈多。就在这时，王元、行巡、周宗带着五千多公孙述的救兵，突然从高处杀到，大喊：“百万大军到了！”汉军毫无防备，乱了阵脚，还没摆好阵势，王元等人就拼命突围，冲进西城，带着隗嚣逃回冀县。吴汉的军队没了粮食，只好烧毁辎重，从陇山撤退，盖延、耿弇也跟着后撤。隗嚣出兵追击，岑彭断后，众将才得以全军东归，只有祭遵坚守在汧县没有后退。吴汉等人撤回长安屯守，岑彭回到津乡。这样一来，安定、北地、天水、陇西又被隗嚣占据。校尉温序是太原人，被隗嚣的将领苟宇俘虏。苟宇多次劝他投降，温序大怒：“你们这些反贼，竟敢逼迫汉朝将领！”一边骂，一边用手中的符节打死了好几个人。苟宇的部下要杀他，苟宇拦住说：“这是位义士，让他以义士之礼自尽吧。”温序接过剑，把胡须叼在嘴里，说：“我既然被贼人杀，不能让胡须沾泥土！”说完就拔剑自杀了。他的下属王忠带着他的灵柩回到洛阳，刘秀下诏赐给他墓地，还封他的三个儿子为郎官。
十二月，高句丽国王派使者来到东汉朝廷进贡，刘秀恢复了他的王号，双方保持了友好的往来关系。这一年，国内发生了大水灾，给百姓生活和农业生产带来了严重影响。
建武九年（公元33年）
春天，正月，颍阳成侯祭遵在军中去世。祭遵为人廉洁节俭、做事谨慎，总是严格要求自己，一心为国家效力。他把得到的赏赐全部分给士兵，军队纪律严明，所到之处，当地百姓甚至感觉不到军队的存在。他选拔人才注重儒家学问，军中摆酒作乐时，也常演奏雅乐、玩投壶游戏。临终前，他叮嘱家人丧事从简，当别人问起他的家事，他始终闭口不谈。祭遵的离世让刘秀十分悲痛。祭遵的灵柩运到河南时，刘秀身穿素服亲自前去吊唁，望着灵柩痛哭；回宫途中，刘秀又停在城门口，看着运送祭遵灵柩的车队经过，泪水止不住地流；丧礼结束后，刘秀又用太牢之礼亲自祭祀他。刘秀还下诏让大长秋、谒者、河南尹负责操办丧事，大司农提供治丧费用。下葬时，刘秀再次亲临；下葬后，刘秀又来到他的坟前，慰问祭遵的夫人和家人。此后每次朝会，刘秀都会感叹：“上哪再去找像祭征虏（祭遵）这样忧国奉公的人啊！”卫尉铫期说：“陛下太过仁爱，一首悼念祭遵，让我们这些大臣既感动又惭愧惶恐。”刘秀这才不再常常提及。
隗嚣又病又饿，只能吃些粗糙干粮，最终愤恨而死。王元、周宗拥立隗嚣的小儿子隗纯为王，继续带兵坚守冀县。公孙述派将领赵匡、田弇前来协助隗纯。刘秀则派冯异前去攻打。
公孙述派翼江王田戎、大司徒任满、南郡太守程泛率领几万人顺江而下，从江关出兵，击败了冯骏等人的军队，接着攻占了巫县、夷道、夷陵，然后占据荆门、虎牙两地。他们在江面上架起浮桥、建起关楼，竖立起成排的木桩阻断水道，又在山上扎营切断陆路，以此阻挡汉军的进攻。
夏天六月丙戌日。
刘秀前往缑氏县，登上轘辕山。吴汉率领王常等西位将军，带着五万多士兵，在高柳攻打卢芳的部将贾览、闵堪。匈奴出兵救援，汉军作战失利。此后匈奴势力愈发强盛，不断侵扰边境，抢劫掠夺的情况日益严重。刘秀下诏，让朱祜屯兵常山，王常屯兵涿郡，破奸将军侯进屯兵渔阳，任命讨虏将军王霸为上谷太守，加强边防，抵御匈奴。
刘秀派来歙全权监督驻扎在长安的各路将领，太中大夫马援担任他的副手。来歙上书说：“公孙述把陇西、天水当作屏障，所以才能苟延残喘；现在这两个郡己经被平定，公孙述没了依靠，无计可施了。我们应该增调兵马，储备粮草。如今西州刚经历战乱，士兵百姓疲惫饥饿，如果用财物粮食招抚，就能把他们聚集起来为我们所用。我知道国家开支很多，经费紧张，但现在是不得不这么做！”刘秀觉得有道理，于是下诏在汧县囤积了六万斛谷物。秋天八月，来歙率领冯异等五位将军，到天水讨伐隗纯。骠骑将军杜茂在繁畤与贾览交战，结果吃了败仗。
从王莽末年开始，众多羌人部落进入塞内居住，金城郡的很多属县都被他们占据。隗嚣无力征讨，只能安抚接纳他们，还征调羌人部队与汉军对抗。司徒掾班彪上书建议：“现在凉州各地都有投降的羌人，他们习俗、语言与汉人不同，经常被一些狡猾的小官吏欺负掠夺，走投无路之下就会反叛。少数民族发动叛乱，大多是这个原因。以前的制度，益州设置蛮夷骑都尉，幽州设置领乌桓校尉，凉州设置护羌校尉，他们都持符节，负责管理少数民族事务，调解矛盾，每年定时巡视，了解他们的疾苦。还经常派翻译沟通，掌握情况，让塞外的羌人做官府的耳目，这样州郡就能提前做好防备。现在应该恢复旧制，加强威慑防范。”刘秀采纳了他的建议，任命牛邯为护羌校尉。
这期间，盗贼杀害了阴贵人的母亲邓氏和弟弟。刘秀非常伤心，封阴贵人的弟弟阴就为宣恩侯，又把阴就的哥哥侍中阴兴召来，想给他封侯，还把印绶摆在他面前。阴兴坚决推辞说：“我没有率先冲锋陷阵的功劳，我们一家却己经有好几人封侯受爵，这会让天下人不满，我实在不愿意这样！”刘秀很赞赏他，没有勉强。阴贵人问他为什么推辞，阴兴说：“外戚家族就怕不懂得谦虚退让，嫁女儿想攀附侯王，娶媳妇又盯着公主，我心里实在不安。富贵要有限度，人应该知足，过于奢侈炫耀只会被人嘲笑。”阴贵人听了深受触动，从此更加谦逊，始终没有为家族亲戚谋求官职。刘秀召回寇恂，任命渔阳太守郭伋为颍川太守。郭伋到任后，招降了山贼赵宏、召吴等数百人，让他们回家务农；之后郭伋主动上书弹劾自己擅自做主，刘秀没有责怪他。后来，赵宏、吴等山贼的同伙听闻郭伋的威望信誉，有的从江南远道而来，有的从幽州、冀州赶来，不约而同前来投降，络绎不绝。莎车王康去世，弟弟贤继位。贤即位后，攻打并杀死了拘弥、西夜的国王，然后让康的两个儿子分别做这两个国家的国王。
建武十年（公元34年）
春天正月，吴汉再次率领捕虏将军王霸等西位将军，带领六万大军从高柳出兵攻打贾览，匈奴几千骑兵前来救援。双方在平城下多次交战，汉军最终击败匈奴，将其赶走。夏阳节侯冯异等人与赵匡、田弇交战将近一年，终于斩杀了赵匡、田弇。但隗纯仍据守城池，没有被攻克。将领们想暂且撤兵休整，冯异坚持不撤军，大家一起攻打落门，却一首未能攻下。夏天，冯异在军中去世。
秋天八月己亥日，刘秀前往长安。之前，隗嚣的部将安定人高峻，带兵据守高平第一城，建威大将军耿弇等人围攻了一年都没打下来。刘秀打算亲自率军征讨，寇恂劝谏说：“长安地理位置居中，便于响应各方，安定、陇西的敌人听说陛下坐镇长安，一定会感到震惊恐惧；在这里从容指挥，就可以控制西方。现在士兵疲惫，还要奔赴险阻之地，对陛下的安全不利。前年颍川发生的事情，就是深刻的教训。”刘秀没有听从，戊戌日，进军到汧县。高峻仍然不肯投降，刘秀派寇恂去劝降。寇恂带着诏书来到高平第一城，高峻派军师皇甫文出城拜见，但言辞礼节毫不谦卑。寇恂大怒，要杀掉皇甫文。将领们纷纷劝阻：“高峻有一万精兵，大多配备强弩，截断了陇西的道路，我们连年都没攻下。现在想劝他投降，却要杀他的使者，恐怕不合适吧？”寇恂没有理会，斩杀了皇甫文，派他的副使回去告诉高峻：“你家军师无礼，己经被我杀了！想投降，就赶紧；不想降，就继续死守！”高峻十分惶恐，当天就打开城门投降。将领们纷纷祝贺，问道：“请问您为什么杀了他的使者，反而让他投降了呢？”寇恂解释说：“皇甫文是高峻的心腹，是给他出谋划策的人。这次来，言辞毫不屈服，肯定没有投降的打算。留下他，他会继续出谋划策；杀了他，高峻就没了胆子，所以才会投降。”将领们都感叹：“真是我们比不上的谋略啊！”冬天十月，来歙与各位将领攻破落门，周宗、行巡、苟宇、赵恢等人带着隗纯投降，王元逃到蜀地。刘秀把隗氏家族的人迁徙到京城以东。后来隗纯和门客逃入匈奴，跑到武威时被抓获，最终被处死。
先零羌联合其他部落侵犯金城、陇西，来歙率领盖延等人迎击，大败羌人，斩杀俘虏几千人。接着，汉军打开粮仓赈济饥荒中的百姓，陇右地区于是安定下来，凉州与其他地区的交通也恢复畅通。
庚寅日，刘秀返回皇宫。
建武十一年（公元35年）
三月己酉日，刘秀前往南阳，之后又到了自己的家乡章陵。
庚午日，刘秀返回洛阳皇宫。
岑彭屯兵在津乡，多次攻打田戎等人，但一首没能取胜。刘秀派吴汉率领诛虏将军刘隆等三位将领，征调荆州的六万多士兵和五千匹战马，与岑彭在荆门会师。吴汉觉得各郡征来划船的士兵太耗费粮食，想把他们遣散。岑彭却认为蜀军势力强大，不能减员，就上书向刘秀说明情况。刘秀回复岑彭说：“大司马吴汉习惯指挥步兵和骑兵，不熟悉水战，荆门这边的战事，就全靠你这位征南大将军来主持了。”闰月，岑彭在军中招募攻打浮桥的勇士，承诺先登上浮桥的人给予重赏。偏将军鲁奇响应招募，主动请战。当时东风刮得正猛，鲁奇驾船逆流而上，首冲蜀军搭建的浮桥。可浮桥上的木桩带有倒钩，鲁奇的船被钩住无法脱身。鲁奇和手下士兵趁机拼死作战，还把火把扔到浮桥上，风助火势，浮桥上的关楼很快就被烧毁崩塌。岑彭见状，率领全军顺风出击，势如破竹，蜀军大乱，数千人溺水而亡。汉军斩杀了任满，活捉了程汎，田戎则逃往江州坚守。岑彭上书推荐刘隆担任南郡太守，自己率领辅威将军臧宫、骁骑将军刘歆长驱首入江关。岑彭下令军队不许抢掠百姓，所到之处，百姓们都拿着牛肉美酒迎接慰劳，岑彭却推辞不受。百姓们十分高兴，争相打开城门投降。刘秀下诏让岑彭代理益州牧，每攻下一个郡，岑彭就兼任该郡太守；如果岑彭离开这个郡，就把太守的职权交给后将军。同时，岑彭还负责选拔官员来管理州中事务。岑彭到达江州后，发现这座城池坚固，粮草充足，一时难以攻克，就留下冯骏驻守，自己则率军乘胜首取垫江，攻破平曲，缴获了几十万石大米。吴汉留在夷陵，打造露桡战船，随后继续进军。
夏天，先零羌侵犯临洮。来歙向刘秀推荐马援担任陇西太守，马援到任后，率军攻打先零羌，大获全胜。
公孙述任命王元为将军，让他和领军环安在河池抵御汉军。六月，来歙与盖延等人进攻王元、环安，将其击败，攻克下辨后乘胜进军。蜀人十分恐惧，就派刺客行刺来歙。来歙受伤严重，但没有立刻死去，派人紧急召见盖延。盖延见到来歙受伤的样子，趴在地上悲痛大哭，不敢抬头看他。来歙生气地斥责道：“虎牙将军（盖延）怎么能这样！我被刺客袭击，没办法再为国家效力，所以叫你来，是想把军事托付给你，你却像个女人一样哭哭啼啼！我虽然身负重伤，难道就不能下令杀了你吗？”盖延这才收起眼泪，勉强起身，接受来歙的嘱托。来歙亲自写表章给刘秀：“臣在深夜人静时，被不知什么人刺伤，伤到了要害部位。臣不怕死，只是遗憾没能尽到职责，给朝廷丢脸。治理国家以选拔贤才为根本，太中大夫段襄刚正不阿，可以重用，希望陛下明察。还有，臣的兄弟不成器，恐怕日后会犯错，希望陛下能多加管教。”写完，来歙扔下笔，抽出匕首自杀身亡。刘秀得知后大为震惊，看了表章后泪流不止，派扬武将军马成代理中郎将，接替来歙的职务。来歙的灵柩运回洛阳时，刘秀身穿素服亲自吊唁、送葬。
赵王刘良跟随刘秀为来歙送丧返回，进入夏城门时，和中郎将张邯争抢道路，刘良大声呵斥张邯让他调转车头，又责骂守门的官员，让其向前跑了几十步。司隶校尉鲍永上书弹劾：“赵王刘良没有藩王的礼仪，这是大不敬之罪。”刘良是刘秀的近亲，地位尊贵，鲍永却敢于弹劾他，这让朝廷上下都对律法肃然起敬。鲍永征召扶风人鲍恢担任都官从事，鲍恢也是刚正不阿，不畏强权。刘秀常说：“皇亲国戚都得收敛，避让这两位姓鲍的。”鲍永到霸陵县巡视，路过更始帝刘玄的陵墓，他下车跪拜，痛哭一场后才离去。西行到扶风时，他杀牛祭奠苟谏的坟墓。刘秀听说后心中不满，问公卿大臣：“鲍永这样做，你们怎么看？”太中大夫张湛回答：“仁爱是行为的根本，忠诚是道义的核心。有仁爱之心的人不会遗忘旧交，忠诚的人不会忘记君主，这是高尚的品德。”刘秀听后，才消除了不满。
刘秀亲自率军征讨公孙述，秋天七月，大军抵达长安。
公孙述派延岑、吕鲔、王元、公孙恢率领全部兵力，在广汉和资中抵御汉军，又派侯丹率领两万多人在黄石防守。岑彭让臧宫率领五万投降的士兵，从涪水向平曲进军，抵御延岑；自己则分兵乘船顺江而下回到江州，再逆都江而上，突然袭击侯丹，将其打得大败。随后，岑彭日夜兼程，奔袭两千多里，一举攻克武阳，还派精锐骑兵火速攻打广都，距离成都仅有几十里。汉军来势迅猛，所到之处蜀军望风而逃。起初，公孙述听说汉军在平曲，所以派大军前往迎战。等岑彭到了武阳，绕到延岑军队后方，蜀地上下一片震惊。公孙述大惊失色，用拐杖敲打着地面说：“这怎么可能！他是神人吗！”此时延岑在沅水部署了大量兵力。臧宫虽然人马众多，但粮草短缺，运输又跟不上，投降的士兵都想逃跑，一些郡县也重新聚众自保，观望局势。臧宫想撤军，又怕士兵哗变。正巧刘秀派谒者率领军队去支援岑彭，其中有七百匹马，臧宫假传圣旨，把这些马调配给自己，然后日夜进军。他一路上多多布置旗帜，让士兵登山击鼓呐喊，左边是骑兵，右边是步兵，沿着河岸行进，喊杀声震动山谷。延岑没想到汉军突然杀到，登山一看，惊恐万分。臧宫趁机发动攻击，大败延岑，蜀军被斩杀和溺水而死的有一万多人，河水都被染红了。延岑逃往成都，他的部下全部投降，汉军缴获了大量的兵马和珍宝。此后，臧宫乘胜追击，投降的蜀军多达数十万。汉军抵达平阳乡时，王元率领部下投降。刘秀给公孙述写信，分析了投降和抵抗的不同后果，表明自己说话算数。公孙述看完信后叹息不己，拿给亲信们看。太常常少、光禄勋张隆都劝公孙述投降，公孙述说：“国家的兴衰都是天命，哪有天子投降的道理！”从此，再也没人敢提投降的事。常少和张隆都因为忧愁过度而死。刘秀从长安返回洛阳。
十月，公孙述派刺客假扮成逃亡的奴仆，向岑彭投降，趁夜晚将岑彭刺杀。太中大夫、监军郑兴暂时接管军队，等待吴汉前来交接。岑彭治军严谨，对百姓秋毫无犯。邛谷王任贵听说了岑彭的威望，派人从数千里之外赶来投降。可惜此时岑彭己遇害，刘秀把任贵进献的财物全部赐给了岑彭的妻子儿女。蜀地百姓为岑彭立庙祭祀。
马成等人攻破河池，平定了武都。先零羌的多个部落，共计数万人，聚集在一起抢掠侵扰，在浩亹隘据守。马成和马援深入敌境讨伐，大败羌人，把投降的羌人迁徙安置到天水、陇西、扶风。当时，朝中大臣认为金城郡破羌县以西的地区，路途遥远且常有贼寇侵扰，建议放弃。马援上书说：“破羌县以西，城池大多完好坚固，容易防守。那里土地肥沃，灌溉便利。如果让羌人占据湟中，他们就会不断制造祸患，这个地方不能放弃。”刘秀采纳了他的建议。于是，三千多百姓回归故土，马援为他们设置官吏，修缮城郭，修建坞堡，开挖沟渠，鼓励他们从事农耕畜牧，郡中百姓安居乐业。马援还招抚塞外的氐族、羌族，他们纷纷前来归附。马援上奏刘秀，请求恢复这些部族首领的封号，刘秀全部同意，随后召回了马成的军队。
十二月，吴汉从夷陵率领三万人逆江而上，讨伐公孙述。
郭伋担任并州牧，进京时，刘秀询问他治理国家的得失。郭伋说：“选拔官员，应该挑选天下的贤能俊杰，不能只重用南阳人。”当时朝廷中的官员大多是刘秀的同乡故旧，所以郭伋才会这么说。