建安十西年（公元209年）
春天三月，曹操率军抵达谯县。此时，孙权正率领大军围攻合肥，却久攻不下。心急的孙权甚至想亲自率领轻骑兵冲锋陷阵，长史张纮赶忙劝阻：“打仗本就是凶险之事，将军您凭借着一身胆气，轻视强大的敌人，全军将士听了都会为您捏一把汗。就算您能杀敌斩将、勇冠三军，那也是偏将做的事，哪里是一军主帅该干的？希望您能克制逞勇斗狠的心，多想想称霸天下的大计。”孙权这才打消念头。
曹操派将军张喜带兵前去解围，但援军迟迟未到。扬州别驾蒋济想出一条妙计，他让刺史假装收到张喜的书信，信中称西万步兵、骑兵己到雩娄，并派主簿去迎接。随后，蒋济安排三批人带着书信前往合肥城中，其中一批成功入城，另外两批被孙权的军队截获。孙权信以为真，担心腹背受敌，匆忙烧毁营寨撤军。
到了七月，曹操带领水军从涡水进入淮河，再经肥水抵达合肥，并下令开垦芍陂周边的土地，进行屯田，为军队储备粮草。
冬天十月，荆州发生地震，给当地带来不小的震动。十二月，曹操率军返回谯县。
庐江人陈兰、梅成占据灊县、六县发动叛乱，曹操派荡寇将军张辽前去平叛。张辽不负所望，斩杀陈兰、梅成，顺利平定叛乱。之后，曹操命令张辽与乐进、李典等将领率领七千多人驻守合肥，以防孙权再次来犯。
周瑜攻打曹仁驻守的江陵城，双方激战一年多，死伤无数。最终，曹仁支撑不住，弃城而逃。孙权任命周瑜为南郡太守，驻守江陵；程普为江夏太守，治所设在沙羡；吕范为彭泽太守；吕蒙为寻阳令。
刘备则上表推举孙权代理车骑将军，兼任徐州牧。恰巧此时刘琦去世，孙权便让刘备兼任荆州牧，周瑜还把长江南岸的土地分给刘备。刘备在油口扎营，并将此地改名为公安。为了巩固双方的联盟关系，孙权还把妹妹嫁给了刘备。孙权的妹妹性格豪爽、刚烈，颇有兄长们的风范，她的身边有一百多个婢女，个个手持长刀侍奉左右。刘备每次去见她，心里都首发怵。
曹操得知后，秘密派九江人蒋幹去劝说周瑜归降。蒋幹在江淮一带以口才出众闻名，他穿着普通的衣服，戴着葛巾，装作私人拜访的样子来到周瑜营中。周瑜出门迎接，一见面就说：“子翼（蒋幹字），你大老远跑来，是要帮曹操当说客吗？”随后，周瑜带着蒋幹参观军营，查看仓库、军资和武器装备，又设宴款待他，还让他看自己的侍从和珍藏的奇珍异宝。周瑜对蒋幹说：“大丈夫活在世上，遇到知己主公，对外有君臣之义，对内如骨肉至亲，我说的话主公言听计从，祸福与共。就算苏秦、张仪复生，也别想动摇我的心意！”蒋幹只是笑笑，始终没提劝降的事。回去后，他向曹操汇报，称赞周瑜气度不凡，不是几句话就能离间的。
丞相掾和洽也向曹操建言：“天下人才能品德各不相同，不能用单一标准选拔人才。过分节俭用来约束自己还行，要是用它来衡量所有人，恐怕会错失很多人才。现在朝廷议论，看到官吏穿新衣服、坐好车，就说人家不清廉；看到穿着破旧、不修边幅的，就夸人家廉洁。这导致士大夫故意把衣服弄脏，把好车好马藏起来；朝廷大官甚至自己带饭上班。设立教化、移风易俗，贵在中庸之道，这样才能长久推行。现在推崇极端的行为来约束不同的人，大家勉强去做，早晚会疲惫。古代的教化，关键在于通达人情，那些偏激怪异的行为，很容易隐藏虚假。”曹操听后，觉得十分在理。
建安十五年（公元210年）
这年春天，曹操发布命令：“孟公绰担任晋国赵氏、魏氏的家臣很出色，但当不了滕、薛这样小国的大夫。如果一定要任用廉洁之士才能当官，那齐桓公怎么能称霸天下？你们要帮我举荐出身低微的贤才，只要有才能就推荐，我一定重用！”
二月初一，天空发生日食。
到了冬天，曹操在邺城修建了宏伟的铜爵台，彰显自己的权势。
十二月己亥日，曹操又发布了一道命令，向众人袒露心声：“我刚开始被推举为孝廉时，觉得自己本不是隐居深山的名士，担心被人看作平庸之辈，就想好好处理政务、整顿风气来树立名声。所以在济南任上，我铲除残暴、革除弊政，公正选拔人才。结果得罪了当地豪强，我怕招来杀身之祸，只好称病回乡。那时我年纪还小，就在谯县东边五十里建了个书房，打算秋夏读书，冬春打猎，计划用二十年时间充实自己，等天下太平再出来做官。可计划赶不上变化，我被征召为典军校尉，那时就想为国家讨贼立功，要是死后墓碑上能刻着‘汉故征西将军曹侯之墓’，也就死而无憾了。后来遇上董卓之乱，我起兵讨伐。接着我统领兖州，收降三十万黄巾军；又打败袁术，逼得他走投无路而死；击溃袁绍，斩杀他两个儿子；还平定了刘表，统一了天下。如今我身为宰相，作为臣子，地位己经到了极点，远超我当初的期望。要是没有我，真不知道会有多少人称帝称王！有人见我势力强大，又不信天命，就胡乱猜测我有不臣之心，我每每想起就忧心忡忡。所以跟大家说这些掏心窝子的话。但要我现在交出兵权，回到武平侯的封地，实在做不到。为什么呢？我怕一旦没了兵权，就会被人谋害，这既是为子孙考虑，也因为我若倒台，国家就会陷入危局，所以我不能为了虚名而招来杀身之祸！不过我同时受封西个县，食邑三万户，实在是受之有愧！如今天下尚未平定，我不能让出权力；至于封邑，倒是可以辞让一些。现在我归还阳夏、柘、苦三个县，减少食邑两万户，只保留武平一万户，也能减少些别人对我的非议。”
刘表以前的部下大多投奔了刘备，刘备觉得周瑜分给自己的地盘太小，容不下这么多人马，就亲自前往京口拜见孙权，请求都督荆州。周瑜得知后，赶紧上书劝孙权：“刘备有枭雄之姿，又有关羽、张飞这样的猛将，绝不可能长久屈居人下。依我看，最好把刘备迁到东吴，给他修建豪华宫室，送他美女和珍奇玩物，让他沉迷享乐；再把关羽、张飞分开，派像我这样的人带着他们去打仗，这样才能掌控局面。现在要是割让土地资助他，让他们三人聚在一起，就像蛟龙得到云雨，迟早会一飞冲天，不再是池中之物！”吕范也劝孙权把刘备扣下。但孙权考虑到曹操在北方虎视眈眈，正需要广纳英雄，没有采纳这个建议。刘备回到公安后，过了很久才得知此事，感叹道：“天下有智谋的人，想法都差不多。当时孔明劝我别去，就是担心这个啊。我当时形势危急，不得不去，真是一趟险途，差点就栽在周瑜手里！”
周瑜又前往京口拜见孙权，提议道：“曹操刚推行新政，内部隐患重重，暂时没时间和我们开战。请让我和孙瑜一起西进，先拿下蜀地，吞并张鲁，再让孙瑜留守，和马超结盟。我回来后与将军您占据襄阳，一步步逼迫曹操，这样就有机会夺取北方了！”孙权同意了这个计划。这里的奋威将军指的是孙坚的侄子孙瑜。
周瑜返回江陵准备出征，却在途中一病不起，他给孙权写信：“人的寿命有长有短，我死不足惜，只是遗憾没能实现志向，不能再听您的教诲了。如今曹操在北方虎视眈眈，边境战事不断；刘备寄居荆州，就像养了只老虎。天下局势变幻莫测，正是大臣们废寝忘食、主公您日夜操劳的时候。鲁肃忠诚刚烈，做事认真负责，可以接替我的位置。如果我的建议还有可取之处，我就算死了也能瞑目了！”最终，周瑜在巴丘病逝。孙权得知后悲痛万分：“公瑾有辅佐帝王的才能，如今英年早逝，我以后还能依靠谁啊！”他亲自到芜湖迎接周瑜的灵柩。周瑜有一女两子，孙权为长子孙登娶了周瑜的女儿；封周瑜的儿子周循为骑都尉，把自己的女儿嫁给他；周胤为兴业都尉，将宗室之女嫁给他。
早年，周瑜和孙策交情深厚，吴太夫人还让孙权把周瑜当作兄长对待。那时孙权只是个将军，手下将领和宾客对他的礼节比较简单，只有周瑜率先对孙权表达敬重，以臣子之礼相待。程普仗着自己年纪大，多次羞辱周瑜，周瑜却始终忍让，不和他计较。后来程普对周瑜心服口服，变得十分亲近敬重，还对别人说：“和周公瑾交往，就像喝美酒，不知不觉就陶醉其中了。”
周瑜病逝后，孙权任命鲁肃为奋武校尉，接手周瑜的兵权，并让程普兼任南郡太守。鲁肃认为，将荆州借给刘备，双方联手抵御曹操，对东吴更有利。孙权采纳了这个建议，还将豫章郡分出番阳郡，长沙郡分出汉昌郡。之后，程普改任江夏太守，鲁肃担任汉昌太守，驻扎在陆口。
孙权曾对吕蒙说：“你现在身居要职，不能不学习。”吕蒙借口军中事务太多。孙权说：“我又不是让你研究经典当博士，只要多了解些历史经验就行。你说忙，能有我忙？我坚持读书，觉得收获很大。”吕蒙这才开始学习。后来鲁肃经过寻阳，和吕蒙交谈后大吃一惊：“你现在的才干谋略，不再是当年那个吴下阿蒙了！”吕蒙笑道：“士别三日，就得重新看待，大哥你明白得也太晚了！”鲁肃于是拜见吕蒙的母亲，和吕蒙结为好友后才离开。
刘备让庞统担任耒阳县令，可庞统在任上没做出什么成绩，被罢了官。鲁肃写信给刘备说：“庞士元有大才，治理一个小县太屈才了，只有让他担任治中、别驾这样的重要职务，才能施展本领！”诸葛亮也这么认为。刘备召见庞统，和他深入交谈后，发现他确实有过人之处，就任命庞统为治中从事，对他的亲近程度仅次于诸葛亮，并让他和诸葛亮一同担任军师中郎将。
在交州，苍梧人士燮担任交趾太守。交州刺史朱符被贼寇杀死后，州郡陷入混乱。士燮上表朝廷，让弟弟士壹兼任合浦太守，士兼任九真太守，士武兼任南海太守。士燮为人宽厚，很多中原人士都去投靠他。他在交州独霸一方，虽然地处偏远，但威望极高，出行时仪仗队伍十分气派，周边少数民族都对他十分敬畏。
朝廷派南阳人张津担任交州刺史，可张津迷信鬼神，经常头戴红头巾，一边弹琴、烧香，一边读道书，说这样能辅助教化，结果被部将区景杀死。刘表趁机派赖恭接替张津做刺史。苍梧太守史璜死后，刘表又让吴巨接任。朝廷给士燮下诏书，封他为绥南中郎将，负责监督交州七郡，同时继续兼任交趾太守。后来吴巨和赖恭发生矛盾，吴巨发兵赶走赖恭。孙权任命步骘为交州刺史，士燮兄弟表示愿意听从东吴指挥。但吴巨表面归附，暗中却不听从，步骘设计将他斩杀，声威大震。孙权加封士燮为左将军，士燮也把儿子送到东吴做人质，岭南地区从此归孙权管辖。
建安十六年（公元211年）
正月，曹操任命世子曹丕为五官中郎将，设置属官，作为丞相的副手。
三月，曹操派司隶校尉钟繇讨伐张鲁，让征西护军夏侯渊等人从河东出兵，和钟繇会师。仓曹属高柔劝谏说：“大军西进，韩遂、马超肯定会怀疑是要攻打他们，到时必然联合起来反叛。不如先安抚关中地区，关中平定了，汉中发一道檄文就能拿下。”曹操没听。果然，关中的马超、韩遂等十路人马纷纷反叛，集结了十万大军，驻守潼关。曹操派曹仁都督各军抵御，下令坚守营垒，不要出战。同时，他让曹丕留守邺城，命程昱协助曹丕处理事务，徐宣担任左护军统领留守军队，国渊任居府长史，负责留守的各项事宜。
七月，曹操亲自率军攻打马超等人。很多人说：“关西兵擅长使用长矛，不挑选精锐做前锋，很难抵挡。”曹操却说：“仗怎么打，主动权在我们，不在敌人。他们就算擅长用长矛，我也能让他们刺不出来，你们就等着看吧。”