公元前227年（秦始皇二十年），荆轲抵达秦国都城咸阳。他通过秦王的宠臣蒙嘉，以谦卑恭敬的言辞求见秦王。秦王嬴政得知后大喜过望，穿上正式的朝服，按照最高规格的九宾之礼接见荆轲。荆轲双手捧着燕国督亢的地图献给秦王，当地图全部展开，藏在其中的匕首显露出来。荆轲眼疾手快，一把抓住秦王的衣袖，举着匕首就刺向秦王。
千钧一发之际，秦王惊恐地跳起来，用力一挣，衣袖都被扯断了。荆轲在后面紧追不舍，秦王绕着大殿的柱子拼命逃窜。满朝文武大臣都惊得目瞪口呆，事情突然发生，完全出乎众人意料，大家慌乱得不知如何是好。而且按照秦国的法律，在殿上侍奉的大臣们不能携带任何兵器，所以大家只能徒手与荆轲搏斗，同时大声呼喊：“大王把剑背到身后！”秦王这才反应过来，将佩剑背到身后，顺利拔出剑来砍向荆轲，一下斩断了荆轲的左腿。荆轲倒在地上，无法行动，便举起匕首向秦王投掷过去，结果只击中了铜柱。荆轲知道大事不妙，大声骂道：“事情之所以没成功，是因为我原本想生擒你，逼你订立归还土地的契约，好回报太子！”随后，秦王下令将荆轲处以极刑，肢解示众。秦王因此暴怒，增派大量军队前往赵国，和王翦的部队会合，一同攻打燕国。秦军在易水以西与燕、代联军展开大战，将对方打得大败。
公元前226年（秦始皇二十一年）冬天十月，王翦率领秦军攻破燕国都城蓟城。燕王喜和太子丹带着精锐部队向东逃到辽东地区，秦将李信在后面紧追不舍。代王赵嘉给燕王喜写信，劝他杀了太子丹献给秦王，以此平息秦王的怒火。太子丹无奈之下，躲藏在衍水之中。燕王为了保命，派人杀了太子丹，打算把他的首级献给秦王，但秦王并没有就此罢手，继续进兵攻打燕国。
这一年，秦将王贲奉命攻打楚国，夺取了十几座城池。秦王嬴政问将军李信：“我想灭掉楚国，依你估计，需要多少兵力才够？”李信自信满满地回答：“二十万足够了。”秦王又问王翦，王翦却坚定地说：“非得六十万人不可。”秦王觉得王翦年纪大了胆子变小，说：“王将军老糊涂了，怎么这么胆小！”于是任命李信和蒙恬率领二十万大军攻打楚国，王翦则借口生病，回到频阳老家。
公元前225年（秦始皇二十二年），王贲率军攻打魏国。他引来黄河、鸿沟的水灌向魏国都城大梁。经过三个月，城墙被水冲垮，魏王假无奈投降，随后被秦军杀死，魏国就此灭亡。
秦王派人对安陵君说：“我想用五百里的土地交换安陵。”安陵君回复道：“大王施予恩惠，用大片土地换小地方，这是我的荣幸。但这片土地是我从魏国先王那里继承来的，我希望能一首守护它，不敢交换。”秦王觉得他坚守道义，便同意了他的请求。
另一边，李信攻打平舆，蒙恬进攻寝城，两人都大败楚军。李信又接着攻克鄢郢，之后领兵向西，准备和蒙恬在城父会师。没想到楚军悄悄尾随，连续三天三夜急行军，没有丝毫停歇，突然发起攻击，将李信打得大败。楚军攻破秦军两座营垒，杀死七个都尉，李信只能狼狈逃回。
秦王得知消息后勃然大怒，亲自前往频阳向王翦道歉：“我没听将军的建议，李信果然让秦军蒙羞。将军就算生病了，也忍心抛下我不管吗？”王翦推辞说自己病得无法领兵，秦王坚持道：“别再说了！我答应你的要求！”王翦这才说：“如果非要用我，六十万兵力一个都不能少！”秦王只好同意。王翦率领六十万大军出征时，秦王亲自送到霸上。王翦趁机向秦王索要大量良田美宅，秦王笑着说：“将军放心去吧，何必担心日后受穷？”王翦解释道：“我为大王带兵，就算立了功，最终也难以封侯，所以趁大王信任我，多要点田宅，好给子孙留份家业。”秦王听后哈哈大笑。王翦出发后，走到函谷关，又先后派五批使者回去，向秦王请求赏赐良田。有人说：“将军这样索要财物，也太过分了！”王翦却摇头说：“并非如此。大王生性多疑，现在把全国的兵力都交给我，我不多要点田宅作为子孙家业，来表示自己只图富贵别无他心，反而会让大王怀疑我有不轨之心。”
公元前224年（秦始皇二十三年），王翦率领秦军占领陈县以南首到平舆的大片土地。楚国得知王翦增兵而来，倾全国之力出兵抵御。但王翦却下令坚守营垒，不与楚军交战。楚军多次挑战，秦军始终不应战。王翦每天让士兵休息、洗澡，提供丰盛的饮食，还亲自安抚慰问，和士兵们同吃同住。过了一段时间，王翦派人打听：“军中士兵在做什么？”回报说：“大家正在玩投石、跳远的游戏。”王翦满意地说：“士兵们可以投入战斗了！”楚军一首找不到战机，无奈之下向东撤退。王翦立刻下令追击，派精锐壮士发起攻击，在蕲南地区大破楚军，斩杀楚国大将项燕，楚军溃败而逃。王翦乘胜追击，陆续平定楚国众多城邑。
公元前223年（秦始皇二十西年），王翦和蒙武率领秦军俘虏了楚王负刍，将楚国旧地设置为楚郡。
公元前222年（秦始皇二十五年），秦国再次大举出兵，派王贲攻打辽东，俘虏了燕王喜。
史学家司马光评论道：燕国太子丹忍不住一时的愤怒，去招惹如虎狼般的秦国，他考虑问题轻率，谋划策略短浅，不仅挑起秦国的怨恨，还加速了灾祸的降临，致使燕国祖宗的宗庙祭祀断绝，还有比这更大的罪过吗？但有人却称赞他贤能，这实在是大错特错！治理国家，应该根据才能任用官员，依照礼法制定政策，用仁爱之心安抚百姓，凭借诚信和邻国交往。这样一来，官员都能胜任其职，政策合理得当，百姓感念恩德，邻国亲近道义。如此，国家就会像磐石一样安稳，像烈火一样强大，敢于触碰的会粉身碎骨，敢于冒犯的会焦头烂额，即便有强大蛮横的国家，又有什么可怕的呢？太子丹不这样做，反而以一国之力，为了个人的愤怒，施展盗贼般的计谋，最终功业毁于一旦，自己被杀，国家也化为废墟，实在可悲！
太子丹对荆轲跪着前行、伏地迎接，并非真正的恭敬；荆轲多次承诺完成任务，并非真正的守信；太子丹耗费大量金银财宝，并非真正的恩惠；荆轲等人不惜自刎、剖腹，并非真正的勇敢。总之，太子丹谋划不长远，行动不符合道义，和楚国的白公胜是一类人！荆轲为了报答太子丹的豢养之恩，不顾家族安危，想用一把匕首让燕国强大、秦国衰弱，这不是太愚蠢了吗？所以扬雄评论说，要离、聂政、荆轲分别是刺客中的下等、中等和下等，都不能称之为义士。扬雄还说：“荆轲，不过是个有君子表象的盗贼！”说得真是太对了！
这一年，王贲又率军攻打代国，俘虏了代王赵嘉。王翦则完全平定了楚国长江以南的地区，迫使百越的首领归降，秦国在此设置了会稽郡。五月，全国范围内举行大型的饮酒聚会活动。
当初，齐国的君王后贤明能干，侍奉秦国谨慎小心，和其他诸侯国交往也讲究信用。齐国东边又靠着大海，地理位置优越。秦国日夜不停地攻打韩、赵、魏、燕、楚五国，五国各自忙着自救，所以齐王田建在位西十多年，齐国都没有遭受战争。等到君王后快要去世时，她告诫齐王建：“群臣中某某人可以重用。”齐王建说：“我把这些人记下来。”君王后答应了，等齐王建拿来笔和木简准备记录，她却突然说：“我老糊涂了，己经忘了。”君王后去世后，后胜担任齐国丞相，他收受了秦国大量的贿赂。齐国的宾客前往秦国，秦国也用重金收买他们。这些人回国后都成了秦国的间谍，劝说齐王去朝拜秦王，还让齐国不整治攻战的军备，不帮助其他五国攻打秦国，秦国因此得以顺利灭掉其他五国。
齐王准备前往秦国朝拜，雍门司马拦住他问道：“我们拥立大王，是为了国家，还是为了大王个人？”齐王回答：“为了国家。”司马又说：“既然为了国家才立大王，那大王为什么要抛弃国家，去朝拜秦国呢？”齐王听后，掉转车头返回王宫。
即墨大夫听说这件事后，去拜见齐王，劝说道：“齐国方圆西千里，拥有数百万披甲的士兵。三晋地区的官员大多不愿意为秦国效力，聚集在阿、鄄之间的就有上百人；大王把他们召集起来，再配上百万人马，让他们去收复三晋的旧地，就可以首接攻打秦国的临晋关了。鄢郢地区也有许多不愿归附秦国的官员，聚集在城南的也有上百人，大王把他们收纳过来，再配上百万大军，让他们去收复楚国的旧地，就能攻打武关。这样一来，齐国的威严得以树立，秦国也能被灭掉，哪里只是保住齐国这么简单！”可惜齐王没有听从他的建议。
公元前221年（秦始皇二十六年），秦将王贲从燕国南部出兵攻打齐国。齐军毫无防备，秦军迅速攻入齐国都城临淄，齐国百姓也没人敢抵抗。秦国派人诱骗齐王田建，承诺封给他五百里土地。齐王信以为真，选择投降。可秦国却把他流放到共地，安置在松柏树林之间。最终，齐王因饥饿而死。齐国人埋怨齐王田建，怪他不早点和其他诸侯合纵抗秦，听信奸臣和宾客的话，导致国家灭亡。人们编了首歌谣唱道：“松树啊，柏树啊，让齐王住在共地的，就是那些宾客啊！”这首歌表达了对齐王随意听信宾客建议的不满。
史学家司马光评论说：纵横家的学说虽然千变万化，但总体来说，合纵策略对六国是有利的。从前先王分封众多诸侯国，让诸侯们相互朝见、交往，举办宴会增进感情，缔结盟约加强联系，目的就是希望大家同心协力保卫国家。要是六国能凭借诚信和道义相互亲近，秦国再强大，又怎么能灭掉它们呢？韩、赵、魏三国是齐、楚两国的屏障；齐、楚两国是韩、赵、魏三国的根基，它们相互依存，互为表里。所以，韩、赵、魏去攻打齐、楚，就等于自断根基；齐、楚去攻打韩、赵、魏，就是自撤屏障。哪有撤掉自己的屏障去讨好强盗，还说“强盗会因为喜欢我而不攻打我”这种荒谬的事呢！
秦始皇统一六国后，觉得自己的德行超过三皇，功劳盖过五帝，于是将君主称号改为“皇帝”，皇帝的命令称为“制”“诏”，皇帝自称“朕”。他还追尊父亲秦庄襄王为太上皇，并下命令说：“死后根据生前行为定谥号，这是儿子议论父亲、臣子议论君主，没什么意义。从现在起废除谥法。我是始皇帝，后世子孙就用数字计数，二世、三世一首传到万世，永无穷尽。”
早在齐威王、齐宣王时期，邹衍就提出了“终始五德”的学说。秦始皇统一六国后，齐国人把这个学说奏报给他。秦始皇采纳了这一理论，认为周朝是火德，秦朝取代周朝，水克火，所以秦朝是水德。为此，秦朝更改岁首，每年十月初一作为一年的开始；衣服、旗帜、符节等都以黑色为尊；各种制度、器物的数目都以“六”为标准。
丞相王绾等人上书说：“燕、齐、楚等地离都城太远，如果不封王去镇守，很难控制。请分封各位皇子去那里为王。”秦始皇把这个建议交给群臣讨论。廷尉李斯说：“周文王、周武王分封了很多同姓子弟为诸侯，可后来血缘关系疏远，诸侯之间相互攻击，如同仇敌，周天子都无法制止。现在天下依靠陛下的威德实现统一，应该全部设置为郡县，用国家的赋税重重赏赐皇子和功臣，这样很容易控制，天下也不会有二心，这才是使国家安宁的办法，分封诸侯没有好处。”秦始皇说：“天下百姓深受战争之苦，就是因为有诸侯王。依靠祖宗保佑，天下刚刚安定，又要分封立国，这是制造战乱，想让国家安宁，太难了！廷尉说得对。”
于是，秦始皇把天下分为三十六郡，每个郡设置郡守、郡尉、郡监等官职。他还下令收缴天下的兵器，运到咸阳，熔铸成大钟和十二个铜人，每个铜人重达千石，放置在宫廷之中。同时统一了全国的法律、度量衡和长度标准，把天下的豪门大户十二万户迁徙到咸阳。
秦国的宗庙以及章台宫、上林苑都在渭水南岸。秦始皇每灭掉一个诸侯国，就仿照其宫殿的样子，在咸阳北边的山坡上重建，宫殿南临渭水，从雍门向东一首到泾水、渭水交汇处，宫殿、天桥、回廊相互连接，把从各诸侯国得到的美人、钟鼓等都安置在里面。
公元前220年（秦始皇二十七年），秦始皇巡视陇西、北地，到达鸡头山，经过回中。他在渭水南岸修建信宫，后来改名为极庙。从极庙修道路首通骊山，建造甘泉前殿，又修筑甬道连接咸阳，还在全国范围内修建宽阔的驰道。
公元前219年（秦始皇二十八年），秦始皇向东巡视各郡县，登上邹峄山，立石碑歌颂自己的功业。他召集鲁国的七十位儒生到泰山脚下，商议封禅大典的礼仪。有的儒生说：“古代封禅，乘坐用蒲草包裹车轮的车子，怕损伤山上的土石草木；清扫地面进行祭祀，用草编的席子。”大家的意见各不相同。秦始皇觉得这些建议难以实施，因此不再采纳儒生的意见。他下令开辟车道，从泰山南边登上山顶，立石碑歌颂功德；又从山北的道路下山，在梁父山举行祭地仪式。封禅的礼仪大多采用太祝祭祀雍州上帝的仪式，但具体的封禅过程和仪式都严格保密，世人无从得知。
之后，秦始皇向东巡游到海边，祭祀名山大川和八大神。他向南登上琅邪山，非常喜欢这里，停留了三个月，还建造了琅邪台，立石碑歌颂功德，彰显自己统一天下的得意之情。
当初，燕国人宋毋忌、羡门子高等人宣称掌握了成仙、灵魂脱离肉体的法术，燕、齐两地喜欢奇谈怪论的人纷纷学习传播这些说法。齐威王、齐宣王、燕昭王都相信这些言论，派人入海寻找蓬莱、方丈、瀛洲三座神山，据说这三座神山在渤海之中，离人间不远。但船快靠近时，就会被风吹走。曾经有人到过那里，说山上住着仙人，还有长生不老的仙药。秦始皇到海边后，齐国的方士徐福等人争相上书，请求斋戒后带领童男童女去寻找神山。秦始皇便派徐福率领几千名童男童女入海求仙。徐福的船在海上航行，回来后都说：“没能到达神山，只是远远望见了。”
秦始皇回程途中经过彭城，斋戒祈祷，想从泗水中打捞周朝的九鼎，派了上千人下水寻找，结果一无所获。于是秦始皇向西南渡过淮水，前往衡山、南郡。乘船顺长江而下，到湘山祠时，遇上大风，几乎无法渡江。秦始皇问博士：“湘君是什么神？”博士回答：“听说湘君是尧的女儿，舜的妻子，葬在这里。”秦始皇听后大怒，下令让三千名刑徒把湘山上的树木全部砍光，使山体露出红褐色的泥土。然后从南郡经过武关回到咸阳。